Tutaj możesz dowiedzieć się więcej i znaleźć odpowiedzi na swoje pytania
Co to znaczy starzeć się?
Według powszechnie przyjętej definicji starzenie jest to proces podczas którego zachodzą zmiany w organizmie związane z utratą dotychczasowych funkcji komórek, tkanek i narządów.
Dlaczego się starzejemy?
Aby odpowiedzieć na to trudne pytanie sformułowano wiele teorii. Najbardziej uznane teorie ewolucyjne zakładają, że starzenie się jest uwarunkowane genetycznie i związane z „zapłatą” za wcześniejszy wysiłek prokreacyjny.
Czy musimy się starzeć?
Od czasów Hipokratesa do XVIII wieku przeważał pogląd że starzenie samo w sobie jest chorobą. W XIX wieku jednoznacznie zaprzeczono temu starożytnemu poglądowi. Ponowna zmiana paradygmatu nastąpiła w XXI wieku i ponownie uznano starzenie za chorobę co zaowocowało wpisaniem starzenia w poczet chorób w nowej klasyfikacji chorób ICD-11 wprowadzonej 21 lutego 2022 roku (WHO) co oznacza, że starzenie można leczyć.
Jakie są objawy starzenia?
Objawy starzenia to brak energii, spadek potencjału organizmu do regeneracji, podwyższony poziom zaawansowanych produktów glikacji, przewlekły i uogólniony stan zapalny, autoagresja układu immunologicznego, nagromadzenie uszkodzeń w naszym materiale genetycznym (w DNA), osłabienie epigenetycznych mechanizmów regulujących ekspresję genów, zaburzenia metabolizmu objawiające się nieprawidłowymi parametrami metabolicznymi krwi takimi jak podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego i jego frakcji LDL, trójglicerydów, glukozy insuliny, kortyzolu oraz konsekwencje tych zaburzeń – choroby.
Czy znamy przyczyny starzenia?
Najważniejsze molekularne mechanizmy starzenia się organizmów to:
- obniżenie aktywności SIRTUIN i białek PARP
- spadek aktywności telomerazy powodujący skracanie się długości telomerów,
- senescencja (starzenie komórkowe) i aktywność komórek senescentnych tzw. komórek „zombi”
- oraz nadaktywność nasilającej procesy zapalne NADazy CD38.
Za nadrzędną metaboliczną przyczynę starzenia się organizmu uznano obniżenie aktywności SIRTUIN i białek PARP, komórkowych białek przeciwstarzeniowych, które biorą udział w komórkowej odpowiedzi na stres, regulują metabolizm, uczestniczą w ochronie i odnawianiu nici DNA oraz uczestniczą w regulacji ekspresji genów. A głównym czynnikiem od, którego zależy aktywność tych białek jest koenzym NAD+.
Naukowcy zajmujący się tematem starzenia mówią, że:
"Starość to niedobór NAD+"
Co to jest NAD+ ?
NAD+ to skrót od nazwy dinukleotyd nikotynoaminoadeninowy. NAD+ jest niezbędną do życia cząsteczką, która znajduje się w każdej komórce naszego ciała i we wszystkich innych formach życia na ziemi. NAD+ jest koenzymem (cząsteczką pomocniczą), którego SIRTUINY i białka PARP potrzebują do działania, dlatego mówi się, że SIRTUINY i białka PARP są NAD+ zależne. NAD występuje w organizmach żywych w postaci jonów NAD+ i NADP+ (ester fosforanowy dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego) oraz w formie zredukowanej: NADH i NADPH. Główną funkcją NAD+ jest wiązanie się z enzymami i przenoszenie elektronów w procesach metabolicznych, podczas przekształcania składników odżywczych z pożywienia w energię komórkową. NAD+ uczestniczy też w zmniejszaniu lub zwiększaniu aktywności enzymów, ekspresji genów, sygnalizacji komórkowej, oraz w odnawianiu DNA. NAD+ to paliwo i substrat, który pomaga SIRTUINOM regulować metabolizm, a białkom PARP naprawiać nici DNA.
Dlaczego brakuje nam NAD+ ?
Kiedy jesteśmy młodzi, tak do 20go roku życia, poziom NAD+ w naszym organizmie jest wysoki. A wysoki poziom NAD+ w komórkach koreluje z wyższym poziomem energii, prawidłowymi markerami metabolicznymi krwi (np. niski poziom cholesterolu), chroni DNA (redukuje mutacje) i wzmacnia układ immunologiczny. Z upływem lat poziom naszego komórkowego NAD+ spada i jest niższy nawet o 50%, od poprzedniego poziomu, co każde 20 lat, a w wieku 80 lat mamy już tylko 10% naszego młodzieńczego stężenia NAD+. Dzieje się tak ponieważ mechanizmy wytwarzania NAD+ są z wiekiem coraz mniej efektywne, a z powodu stresu i stanów zapalnych zapotrzebowanie na NAD+ i jego zużycie jest coraz większe . Najwięcej NAD+ zużywa białko prozapalne NADaza CD38. Jedna cząsteczka NADazy CD38 zużywa aż 8 cząsteczek NAD+. Konsekwencją spadku poziomu NAD+ jest: obniżenie energii komórkowej oraz aktywności SIRTUIN i białek PARP czego efektem jest ograniczenie regeneracji organizmu i pogorszenie stanu zdrowia i wyglądu (1, 2).
Jak możemy podnieść poziom NAD+ w organizmie?
NMN to skrót od nazwy mononukleotyd nikotynamidowy. NMN jest kluczowym, endogennym prekursorem NAD+. NMN jest cząsteczką naturalnie występującą we wszystkich formach życia. NMN zwiększa ilość NAD+ w komórkach w ciągu 60 minut po spożyciu (3, 4). NMN aktywuje enzymy długowieczności – SIRTUINY i białka PARP. NMN to pierwszy związek rzeczywiście wydłużający aktywne życie. Efektem suplementacji NMN jest znaczny wzrost energii życiowej i siły mięśni już po 7 – 10 dniach stosowania (6).
Dłuższa suplementacja zwiększa wytrzymałość fizyczną, jasność intelektualną, poprawia parametry metaboliczne krwi (4) i wygląd zewnętrzny. NMN reguluje też zegar biologiczny i rytm dobowy. Badania wykazały, że suplementacja NMN jest w pełni bezpieczna (3, 4, 5). NMN znajdziemy w warzywach, grzybach, owocach i mięsie. Najwięcej NMN jest w pieczarkach, awokado, brokułach i wołowinie. Niestety spożywając nawet bardzo duże ilości produktów w których jest go najwięcej, nie dostarczymy NMN w wystarczającej ilości, ponieważ stężenie tej substancji jest mniejsze niż 1 g na 1 kg żywności. Na szczęście możemy już suplementować NMN.
Jakie substancje zwiększają skuteczność suplementacji NMN?
Korzystne jest połączenie suplementacji NMN z suplementacją resweratrolem ponieważ resweratrol aktywuje aminotransferazy NMN (NMNAT 1 – 5) enzymy, które syntetyzują NAD+ z NMN i ATP (adenozynotrifosforan) i dlatego wielokrotnie przyspiesza syntezę NAD+. Dodatkowo resweratrol hamuje skracanie telomerów aktywując telomerazy, enzymy, które odbudowują telomery. Resweratrol aktywuje też białko PARP1 (polimeraza poliADPrybozy 1), które wykrywa i naprawia uszkodzenia DNA.
Po za tym resweratrol zwiększa wchłanianie witaminy D3, poprawia funkcjonowanie synaps i działa przeciwzapalnie, antyoksydacyjnie, przeciwwirusowo, przeciwbakteryjnie i przeciwnowotworowo. Jest nazywany ksenohormetykiem ponieważ wywołuje ekspresję genów, które są pobudzane restrykcją kaloryczną.
Resweratrol jest polifenolową pochodna stilbenu, która w roślinach pełni rolę fitoaleksyny czyli stanowi część mechanizmu obronnego, co oznacza, że rośliny wytwarzają go w odpowiedzi na czynniki stresogenne niszczące ich tkanki takie jak: promieniowanie UV i patogeny (owady, grzyby, wirusy, bakterie). Naturalnie występuje w czerwonych winogronach (głównie w skórce), w czerwonych łupinkach orzeszków ziemnych, w czarnej morwie, truskawkach, malinach, czarnych porzeczkach, żurawinie, kakao, rabarbarze i granantach.
Niezbędnym dodatkiem do suplementacji NMN powinien być donor grup metylowych – TMG, z którego grupy metylowe przenoszone są na S-adenozylometioninę (SAM). Enzymy metabolizujące NAD+ degradują NAD+ do nikotynamid (NAM), którego część przekształcana jest z powrotem w NAD+, ale większość jest metylowana przez metylotransferazę nikotynamidu (NNMT) przy udziale SAM. Większe zużycie NAD+ generuje większe ilości NAM i większe zużycie grup metylowych, których porzebują też inne metylotransferazy w innych procesach metylacji. Suplementacja TMG zapobiega wyczerpaniu grup metylowych, a powstający w wyniku metylacji NAM, 1-metylo-nikotynamid (1-MNA) działa trombolitycznie (rozpuszcza zakrzepy), przeciwmiażdżycowo i poprawia profil lipidowy.
TMG gromadzi się w komórkach i pomaga im utrzymać równowagę osmotyczną czyli optymalną objętość płynów, oraz chroni białka przed denaturacją w warunkach stresu osmotycznego (odwodnienie). Cecha ta jest szczególnie ważna dla utrzymania zdrowia nerek. Chroni mięśnie przed degradacją i zwiększa ich wytrzymałość. Chroni komórki nerwowe i poprawia nastrój. Podnosi poziom glutationu – najważniejszego peptydu oczyszczającego nasz organizm z toksyn i wolnych rodników. Jest komponentem soku żołądkowego, reguluje pH żołądka, poprawia trawienie i przyswajanie składników pokarmowych. Z TMG po oderwaniu jednej grupy metylowej uwalnia się N,N – dimetyloglicyna (DMG) – związek który usprawnia procesy myślowe, działa przeciwdrgawkowo, zapobiega stłuszczeniu watroby i zwiększa wydolność mięśni. TMG jest naturalną substancją syntetyzowaną w naszym organizmie z choliny (składnik lecytyny). TMG znajdziemy również w wielu produktach spożywczych takich jak: nasiona komosy ryżowej, szpinak, jagody goji, kiełki pszenicy, otręby pszenne i buraczki. Na skalę przemysłową TMG izolowana jest z melasy z buraków cukrowych.
Wiemy, że NAD+ zużywany jest przez jeszcze jeden enzym – NADaza CD38, który katalizuje rozpad NAD+ uczestnicząc m. in. w procesach zapalnych. Aktywność białka CD38 w komórkach z wiekiem stopniowo wzrasta i konkuruje o tą samą ograniczoną pulę NAD+ z SIRTuinami i białkami PARP, co nasila procesy zapalne i przyspiesza starzenie. Luteolina blokuje aktywność enzymu NADazy CD38 już w dawkach mikromolowych przez co działa przeciwzapalnie i skutecznie zwiększa dostępność NAD+ dla SIRTuin i białek PARP. Ponadto, jak wynika z przeprowadzonych badań, luteolina indukuje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę (zaprogramowaną śmierć komórki) w komórkach nowotworowych. Ogranicza również proliferację (namnażanie) oraz migrację i inwazję komórek nowotworowych (przerzuty).
Luteolina wymiata również wolne rodniki, chroni komórki przed uszkodzeniami wywołanymi reaktywnymi formami tlenu (ROS). Luteolina jest naturalnie występującym flawonoidem o żółtej barwie, który znajdziemy w licznych owocach i warzywach. Najwięcej luteoliny zawierają: seler, natka pietruszki, brokuły, cebula, szczypiorek, marchewka, papryka, kapusta, jabłka (zwłaszcza skórka).
Inne przyczyny starzenia.
Za kolejną biologiczną przyczynę starzenia uznano nadmierne nagromadzenie w tkankach komórek senescentnych.
Jakie to są komórki senescentne?
Komórki senescentne (senescenty, komórki „zombie„) nazywane też po polsku komórkami ulegającymi starzeniu, starzejącymi się i starczymi, są to uszkodzone komórki, które są w stanie nieodwracalnego zatrzymania cyklu komórkowego czyli nie dzielą się i nie mogą wznowić proliferacji (dzielić się), ale są metabolicznie aktywne i odporne na śmierć przez apoptozę (zaprogramowaną śmierć komórki). Stan ten nazwano senescencją.
Senescencja (starzenie się komórki) jest fazą życia komórki tak jak różnicowanie czy apoptoza. Senescencja może wynikać z postępującego z podziału na podział skracania się telomerów (końcowych fragmentów chromosomów) i wyczerpania limitów podziałów lub może zostać wywołana przedwcześnie przez czynniki stresogenne takie jak brak składników odżywczych, czynniki uszkadzające DNA (mutagenne, onkogenne), stres oksydacyjny, promieniowanie, czynniki i substancje prozapalne, dysfunkcja mitochondriów i zmiany epigenetyczne. Senescencja to dynamiczny, wieloetapowy proces, który odgrywa ważną rolę fizjologiczną w prawidłowym rozwoju: umożliwia utrzymanie homeostazy tkanek, przebudowę i naprawę tkanek, gojenie się ran, wydzielanie insuliny przez komórki beta trzustki i ogranicza rozwój nowotworów ponieważ potencjalnie dysfunkcyjne, uszkodzone lub przekształcone komórki przechodzą w fazę senescencji i nie przekazują nieprawidłowych genów następnym pokoleniom komórek. Ale niestety komórki senescentne to miecz obosieczny ponieważ wydzielają wiele związków takich jak cytokiny prozapalne, czynniki wzrostu, chemokiny i proteazy, które wywołują przewlekły stan zapalny, uszkadzają sąsiednie zdrowe komórki i doprowadzają do dysfunkcji tkanek i narządów. Już niewielka liczba komórek senescentnych może wywoływać nawet ogólnoustojowy stan zapalny i znaczne zaburzenia w funkcjonowaniu tkanek i narzadów. Komórki senescentne powszechnie występują w starzejących się tkankach. Ich ilość zwiększa się u osób starszych i osób w każdym wieku cierpiących na choroby przewlekłe. Ustalono, że nadmierne nagromadzenie komórek senescentnych prowadzi do chorób takich jak miażdżyca, cukrzyca typu 2, zapalenie stawów, przewlekłe zapalenie płuc, bliznowacenie płuc, słuszczenie i marskość wątroby, choroby nerek, choroby serca i naczyń krwionośnych, osreoporoza, choroba zwyrodnieniowa stawów i sarkopenia (utrata masy mięśniowej), przyczynia się również do neurodegeneracji obserwowanej w chorobie Alzheimera, chorobie Parkinsona i stwardnieniu rozsianym oraz paradoksalnie może przyczyniać się do nowotworzenia, zezłośliwienia komórek niezłośliwych i stymulować proliferację (namnażanie) komórek raka np. w nowotworze piersi. Odkryto, że istnieje próg ilości komórek senescentnych, którego przekroczenie wyzwala lawinowe rozprzestrzeniania się starzenia.
Czy jest możliwa selektywna eliminacja komórek senescentnych?
Tak, jest możliwa selektywna eliminacja komórek senescentnych.
W badaniach selektywna eliminacja komórek senescentnych łagodziła stany zapalne, zapobiegała lub opóźniała dysfunkcję tkanek związaną z wiekiem, zmniejszała depresję, poprawiała ogólny stan zdrowia i wydłużała życie. W badaniach z udziałem zwierząt pozbycie się starych szkodliwych komórek przedłużyło życie gryzoni nawet o 36%.
Selektywne zabijanie komórek senescentnych umożliwiają tak zwane senolityki (związki senolityczne), a snostatyki i senomorfiki ograniczają negatywne działanie komórek senescentnych.
Co to są senolityki?
Senolityki to drugi filar terapii przeciwstarzeniowej. Senolityki to substancje (leki, związki), które spowalniają starzenie się i zapobiegają chorobom związanym z wiekiem poprzez selektywne usuwanie komórek senescentnych. Najskuteczniejszym z dotąd zbadanych, naturalnym senolitykiem jest fisetyna.
Fisetyna jest flawonoidem polihydroksylowym występującym w wielu owocach i warzywach: truskawkach, winogronach, cebuli i ogórkach. Szczególnie bogate w fisetynę są truskawki, które zawierają aż 160 mg fisetyny w 1 kg .
Fisetyna okazała się zaskakująco skutecznym senoterapeutykiem (senolitykiem i senostatykiem), który zarówno eliminuje komórki senescentne jak i dezaktywuje związki prozapalne. Dorównała chemioterapeutykom takim jak dazantynib i novitoklast obecnie uzawanym za najlepsze leki senoterapeutyczne. Fisetyna zminiejsza ilość komórek senescentnych w sposób zależny od dawki. Wykazano w badaniach, że fisetyna selektywnie usuwa komórki senescentne in vitro (w kulturach tkankowych) i in vivo (w organizmie).
Fisetyna łatwiej niż inne flawonoidy przekracza barierę krew-mózg i skutecznie selektywnie eliminuje komórki senescentne również w mózgu.
Dodatkowo naukowcy z Chin odkryli, że fisetyna aktywuje też usuwanie wadliwych mitochondriów (mitofagię) przez co eliminuje stres oksydacyjny, blokuje zapalny kompleks wielobiałkowy, znany jako inflammasom NLRP3 i hamuje wydzielanie specyficznej cząsteczki prozapalnej (IL-1β) do OUN (Ośrodkowego Układu Nerwowego). W wyniku tych działań fisetyna łagodzi zapalenie mózgu i chroni przed zaburzeniami funkcji poznawczych wywołanymi również przez sepsę. Fisetyna nie uszkadza prawidłowo funkcjonujących mitochondriów.
Również z sukcesem wykorzystano fisetynę jako środek neuroprotekcyjny do zatrzymania postępu chorób neurologicznych, w tym choroby Alzheimera i Parkinsona na razie w badaniach na modelach zwierzęcych.
Japońscy naukowcy wykazali, że fisetyna usuwając komórki senescentne i obniżając stan zapalny w hipokampie, łagodzi depresję.
Oprócz tego fisetyna pobudza wzrost i rozwój zdrowych komórek nerwowych, zwiększa ich ogólną liczbę i stymuluje tworzenie nowych połączeń nerwowych, zwiększ koncentrację i przyspiesz uczenie się, poprawia pamięć i wydajność mózgu.
Fisetyna stymuluje wytwarzanie glutationu, dysmutazy ponadtlenkowej i katalazy przez co zwiększa ochronę organizmu przed wolnymi rodnikami i stresem oksydacyjnym.
Fisetyna ma wysoki potencjał przeciwnowotworowy przeciwko różnym typom nowotworów. Hamuje proliferację (namnażanie się), migrację (przerzuty) i inwazję komórek nowotworowych raka wątroby, okrężnicy, prostaty, płuc, pęcherza moczowego, trzustki, raka szyjki macicy, naskórka, czerniaka, ostrej białaczki promielocytowej, przewlekłej białaczki szpikowej i raka piersi bez uszkadzania normalnych zdrowych komórek.
Fisetyna łagodzi również alergiczny stan zapalny. W badaniach na modelach zwierzęcych fisetyna silnie hamowała zaostrzenia astmy u uczulonych zwierząt po ekspozycji na alergeny. Przeciwzapalne działanie fisetyny w tym zakresie porównywalne było z kortykosteroidami.
Podsumowując fisetyna jest skutecznym środkiem przeciwutleniającym i przeciwzapalnym, o udokumentowanych zastosowaniach chemioterapeutycznych.